สถานศึกษาอันมีชื่อว่า “บ้านสมเด็จเจ้าพระยา” เกิดจากพระราชดำริของพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว (รัชกาลที่๕) ที่จะตั้งโรงเรียนแบบ public school ของอังกฤษโดยโปรดให้จัดตั้งคณะกรรมการเพื่อดำเนินการเรื่องนี้มีเจ้าพระยาภาสกรวงศ์เสนาบดีกระทรวงธรรมการเป็นประธานที่ประชุมเห็นว่าจวนของสมเด็จเจ้าพระยาบรมมหาศรีสุริยวงศ์ (ช่วง บุนนาค) ซึ่งพระยาสีหราชเดโชชัย หลานปู่ของสมเด็จเจ้าพระยาฯได้น้อมเกล้าฯ ถวายไว้ตั้งแต่ปี พ.ศ.๒๔๓๓ เป็นที่กว้างขวางใหญ่โตเห็นสมควรจัดตั้งเป็นโรงเรียน ให้ชื่อว่า “โรงเรียนราชวิทยาลัย” เปิดเรียนตั้งแต่วันที่ ๑๗ มีนาคม ๒๔๓๙ แต่ชาวบ้านนิยมเรียกว่า “โรงเรียนฟากขะโน้น” หรือ “โรงเรียนบ้านสมเด็จเจ้าพระยา” มีนาย เอ ซี คาร์เตอร์ เป็นอาจารย์ใหญ่ครั้นต่อมาการศึกษาขยายตัวขึ้นเป็นลำดับ ทำให้สถานที่คับแคบลงโรงเรียนราชวิทยาลัยจึงย้ายไปอยู่ที่ตำบลไผ่สิงโต ปทุมวัน ข้างวังสระปทุมวัน จวนของสมเด็จเจ้าพระยาฯ ก็ว่างลงในขณะนั้นการศึกษาระหว่างหัวเมืองกับกรุงเทพมหานคร เหลื่อมล้ำกันมาก เนื่องจากคุณภาพของครูแตกต่างกัน กระทรวงธรรมการจึงได้จัดตั้งโรงเรียนฝึกหัดครูขึ้นที่จวนของสมเด็จเจ้าพระยาฯเรียกว่า “โรงเรียนฝึกหัดครูฝั่งตะวันตก” สำหรับผลิตครูที่มีคุณภาพเพื่อสอนในหัวเมือง เริ่มเปิดสอนเมื่อวันที่ ๑ พฤษภาคม ๒๔๔๖ มีหลวงบำเน็จวรญาณ เป็นอาจารย์ใหญ่

การจัดการศึกษาฝึกหัดครูระยะนั้นได้ขยายตัวออกไปต่างจังหวัดมากขึ้นจึงทำให้ความจำเป็นที่จะส่งนักเรียนมาเรียนในกรุงเทพฯ ที่บ้านสมเด็จเจ้าพระยาลดน้อยลง ทางราชการเห็นว่าการฝึกหัดอาจารย์ที่มีอยู่เดิมจะให้ได้ประโยชน์อย่างสูงควรจัดเป็นโรงเรียนประจำจึงให้ย้ายโรงเรียนฝึกหัดอาจารย์เทพศิรินทร์ซึ่งเป็นนักเรียนกลางวันมาอยู่ที่โรงเรียนฝึกหัดครูฝั่งตะวันตกแล้วเรียกชื่อใหม่ว่า “โรงเรียนฝึกหัดอาจารย์ฝั่งตะวันตก” เมื่อ พ.ศ.๒๔๙๙ ขุนวิเทศดรุณกิจเป็นอาจารย์ใหญ่ และต่อมาเรียกว่า “โรงเรียนฝึกหัดอาจารย์บ้านสมเด็จเจ้าพระยา”

พ.ศ.๒๔๕๖ พระบาทสมเด็จพระมงกุฏเกล้าเจ้าอยู่หัวได้โปรดเกล้าฯ ให้โรงเรียนฝึกหัดอาจารย์บ้านสมเด็จเจ้าพระยาไปสังกัดเป็นแผนกหนึ่งของโรงเรียนข้าราชการพลเรือน(จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัยในปัจจุบัน) แต่ยังตั้งอยู่ที่เดิมจนถึงปี พ.ศ.๒๔๕๘ จึงได้ย้ายโรงเรียนฝึกหัดอาจารย์ไปอยู่ที่วังใหม่ (กรีฑาสถานแห่งชาติในปัจจุบัน) ทำให้จวนของสมเด็จเจ้าพระยาฯ ว่างลงอีกครั้ง ทางราชการจึงได้ตั้งโรงเรียนมัธยมขึ้นณ จวนสมเด็จเจ้าพระยาขึ้นใหม่ เรียกว่า “โรงเรียนมัธยมบ้านสมเด็จเจ้าพระยา” เมื่อวันที่๑๗ พฤษภาคม ๒๔๕๘ รับนักเรียนประจำ โดยมีโรงเรียนใกล้เคียงเข้าร่วมเป็นสาขาของสถานศึกษาแห่งนี้ ได้แก่ โรงเรียนมัธยมวัดอนงค์ โรงเรียนสุขุมาลัย (ตั้งอยู่บริเวณวัดพิชัยญาติ) และโรงเรียนประถมวัดอนงค์ มีพระยาประมวลวิชาพูล เป็นอาจารย์ใหญ่

โรงเรียนมัธยมบ้านสมเด็จเจ้าพระยาเป็นโรงเรียนที่มีชื่อเสียงมาตั้งแต่มาจนถึงปัจจุบัน จน พ.ศ. ๒๔๗๓ ทางราชการได้สร้างสะพานปฐมบรมราชานุสรณ์ (สะพานพุทธ) และได้ตัดถนนผ่านโรงเรียนมัธยมบ้านสมเด็จเจ้าพระยา สถานที่นี้จึงถูกรื้อถอนไม่สามารถทำเป็นโรงเรียนได้อีกต่อไปพระยาวิเศษศุภวัตร์ซึ่งเป็นอาจารย์ใหญ่โรงเรียนมัธยมบ้านสมเด็จเจ้าพระยาอยู่ในสมัยนั้นได้เจรจาผ่านกระทรวงธรรมการเพื่อขอแลกเปลี่ยนสถานที่กับโรงเรียนศึกษานารีซึ่งเป็นโรงเรียนขนาดเล็กและมีนักเรียนจำนวนน้อย ดังนั้นสถานที่ของโรงเรียนศึกษานารีเดิม จึงก่อสร้างเป็นโรงเรียนมัธยมบ้านสมเด็จเจ้าพระยา และกระทรวงพระคลังมหาสมบัติยังได้มอบที่ดินบริเวณตำบลบางไส้ไก่ และตอนใต้ของโรงเรียนศึกษานารีเดิมเพื่อสร้างหอนอนและห้องเรียน และได้ย้ายนักเรียนมาอยู่ ณ ที่แห่งใหม่นี้ ตั้งแต่พ.ศ.๒๔๗๕ เป็นต้นไป ซึ่งขณะนั้นมีการศึกษาถึงชั้นมัธยมตอนปลาย (ม.๗ -ม.๘) ใน พ.ศ.๒๔๘๔ กระทรวงศึกษาธิการมีนโยบายผลิตครูมากขึ้น จึงให้เปิดสอนแผนกฝึกหัดครูอีกแผนกหนึ่งมีชื่อเรียกว่า “โรงเรียนฝึกหัดครูบ้านสมเด็จเจ้าพระยา” คู่กับโรงเรียนมัธยมบ้านสมเด็จเจ้าพระยาแผนกฝึกหัดครูแห่งนี้เปิดรับนักเรียนทุนของจังหวัดที่สำเร็จการศึกษาชั้นมัธยมศึกษาปีที่ ๖ และได้เปิดสอนหลักสูตรประโยคครูประถม (ป.ป.) เป็นโรงเรียนประจำต่อมาใน พ.ศ.๒๔๙๙ ได้ยุบหลักสูตรดังกล่าวและเปิดสอนหลักสูตร ประกาศนียบัตรวิชาการศึกษา และหลักสูตรประกาศนียบัตรวิชาการศึกษาชั้นสูง

พ.ศ.๒๕๐๑ โรงเรียนฝึกหัดครูบ้านสมเด็จเจ้าพระยาได้ยกฐานะเป็นวิทยาลัยครูบ้านสมเด็จเจ้าพระยาและโรงเรียนมัธยม ศึกษาบ้านสมเด็จเจ้าพระยาได้เปลี่ยนชื่อเป็นโรงเรียนสาธิตวิทยาลัยครูบ้านสมเด็จเจ้าพระยาวิทยาลัยครูบ้านสมเด็จเจ้าพระยาได้ขยายการจัดการศึกษาเพื่อผลิตครูมาเป็นลำดับ ใน พ.ศ.๒๕๑๖ ได้เปิดสอนในระดับปริญญาตรี หลักสูตรประโยคอุดมศึกษา ต่อมาในปี พ.ศ.๒๕๑๘ กระทรวงศึกษาธิการได้ประกาศใช้พระราชบัญญัติวิทยาลัยครู วิทยาลัยครูบ้านสมเด็จเจ้าพระยา จึงได้เปิดสอนระดับปริญญาตรี สาขาวิชาการศึกษา ครุศาสตรบัณฑิต (ค.บ.) จนกระทั่ง พ.ศ.๒๕๒๗ จึงได้เปิดสอนระดับปริญญาตรี สาขาวิชาการอื่น ๆ เพิ่มขึ้น ได้แก่ สาขาวิชาวิทยาศาสตร์ และสาขาวิชาศิลปศาสตร์ และยังได้เปิดระดับ อนุปริญญา หลักสูตร ๒ ปี นับเป็นการขยายการศึกษาในระดับอุดมศึกษาอย่างกว้างขวาง ในปีเดียวกันนี้ วิทยาลัยครูบ้านสมเด็จเจ้าะพระยาได้รวมกลุ่มกับวิทยาลัยครูกลุ่มนครหลวง ๖ แห่ง เรียกชื่อว่า “วิทยาลัยครูบ้านสมเด็จเจ้าพระยา สหวิทยาลัยรัตนโกสินทร์”

วันที่ ๑๔ กุมภาพันธ์ พ.ศ.๒๕๓๕ พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ พระราชทานชื่อ “สถาบันราชภัฏ” เป็นชื่อสถาบันการศึกษาในกรมการฝึกหัดครูกระทรวงศึกษาธิการ แทนชื่อ “วิทยาลัยครู” วิทยาลัยครูบ้านสมเด็จเจ้าพระยาจึงได้รับพระราชทาน นามใหม่ว่า “สถาบันราชภัฏบ้านสมเด็จเจ้าพระยา”

และจากพระราชบัญญัติสถาบันราชภัฏ พ.ศ.๒๕๓๘ สถาบันราชภัฏบ้านสมเด็จเจ้าพระยาสามารถจัดการศึกษาในระดับปริญญาตรี ปริญญาโท และปริญญาเอกในสาขาวิชาต่าง ๆ ได้

ในวันที่ 15 มิถุนายน พ.ศ. 2547 พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว ภูมิพลอดุลยเดช บรมนาถบิตร ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ สถาปนาสถาบันราชภัฏบ้านสมเด็จเจ้าพระยา เป็น มหาวิทยาลัยราชภัฏบ้านสมเด็จเจ้าพระยา